Validation du nettoyage

Actuellement, la pensée réglementaire concernant les limites MACO inclut les calculs de limites fondées sur la santé (HBEL), à partir de l'exposition quotidienne acceptable ou permise (ADE/PDE). Les valeurs ADE et PDE sont calculées à partir de données toxicologiques scientifiquement fondées et intègrent une approche fondée sur le risque pour en dériver les valeurs.

Le cas échéant, le calcul du MACO devrait être effectué pour les ingrédients pharmaceutiques actifs, les résidus microbiens, les résidus d'agents de nettoyage et les désinfectants.

Bien qu'omniprésents et extrêmement utiles comme outils d'affaires, les logiciels de feuilles de calcul n'ont jamais été conçus pour les données de validation du nettoyage ni pour les calculs avancés de MACO. Les feuilles de calcul et leurs outils ne comportent aucune fonctionnalité intégrée de conformité, d'intégrité des données ou de validation des formules. Bien que certaines entreprises les aient utilisées pour calculer des limites de validation du nettoyage, il s'agit d'une solution de contournement qui ne pourra jamais remplacer un système logiciel dédié au processus de validation du nettoyage.

L'utilisation d'un logiciel dédié à la validation du nettoyage, conforme aux exigences d'intégrité des données et au 21 CFR Part 11, est plus appropriée, car il est suffisamment flexible pour calculer simultanément des centaines de facteurs de risque et déterminer les scénarios de pire cas.

Le produit correspondant au pire cas est déterminé à partir des propriétés du produit et de son IPA. La première mesure du pire cas est la toxicité basée sur l'exposition quotidienne; plus la PDE est faible, plus le produit est toxique. Le pire cas tient également compte de propriétés physiques comme la solubilité dans l'eau, la solubilité dans d'autres solvants ou la nettoyabilité.

Il est possible d'utiliser un calcul simple pour obtenir un score de risque en répartissant les données toxicologiques en plages, la solubilité et les autres propriétés physiques en cotes de risque, puis en attribuant une pondération à chaque critère.

L'analyse du pire cas fondée sur le risque tient compte du risque associé à chaque facteur et détermine le pire cas parmi plusieurs options. Parfois, un équipement difficile d'accès, une surface difficile à nettoyer ou un IPA peu soluble peuvent représenter un risque plus important que la toxicité; il faut donc évaluer tous les types de risques et choisir scientifiquement le pire cas. Enfin, la méthode du pire cas devrait également tenir compte des produits puissants et non puissants lors de la détermination du composé marqueur.

Il existe différentes approches pour calculer les valeurs MACO au niveau du lot. La dernière équation utilise les données toxicologiques pour calculer la valeur MACO. L'industrie est en transition du MACO vers le MSC, qui représente le report maximal sécuritaire.

Les lignes directrices PIC/S PI 006-01 énoncent ce qui suit concernant la définition des limites.

Le report de résidus de produit devrait respecter des critères définis, par exemple le plus strict des trois critères suivants :

a) Pas plus de 0,1 % (1/1000e) de la dose thérapeutique normale d'un produit ne devrait se retrouver dans la dose quotidienne maximale du produit suivant.

b) Pas plus de 10 ppm d'un produit ne devrait se retrouver dans un autre produit.

c) Aucune quantité de résidu ne devrait être visible sur l'équipement après l'exécution des procédures de nettoyage.

Au cours des dix dernières années, le calcul basé sur la dose (par exemple, la dose de 1/1000e) a prévalu dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Lorsque les données de dose ne sont pas disponibles, une valeur absolue (par exemple, 10 ppm) est prescrite.

Pour les résidus dont les données de dose ne sont pas disponibles mais dont les données toxicologiques le sont (par exemple, les tensioactifs), il est habituel d'effectuer le calcul à partir de la valeur NOEL/ADI (dose sans effet/apport quotidien acceptable), combinée à un facteur de sécurité (FS).

Les limites de nettoyage sont calculées au niveau du lot, mais elles doivent également être calculées au niveau du point d'échantillonnage afin que les résultats des échantillons prélevés pour la validation du nettoyage et la surveillance intermédiaire après les opérations de nettoyage puissent être comparés à ces limites, confirmant ainsi l'efficacité du procédé de nettoyage. Ces équations utilisent la surface partagée et la surface du point d'échantillonnage, ainsi que le facteur de récupération de la méthode d'échantillonnage, pour calculer les limites MAC par point d'échantillonnage.

Le report maximal autorisé (MAC) et le MACO signifient pratiquement la même chose. La différence est que l'acronyme MACO scinde le C en deux mots, donnant Maximum Safe Carry Over (report maximal sécuritaire). Peu importe l'acronyme utilisé, il s'agit du report maximal autorisé de contamination d'un produit précédent, d'un agent de nettoyage ou de tout résidu vers le produit fabriqué subséquemment sur le même équipement.

Au fil du temps, à mesure que l'industrie a évolué, des experts du domaine se sont demandé : « Qui autorise ce report autorisé? Ne devrions-nous pas utiliser la science pour déterminer le niveau de report maximal sécuritaire (MSC) plutôt que ce qui est simplement autorisé? »

Cette nouvelle approche de la validation du nettoyage, fondée sur le risque, utilise les limites d'exposition fondées sur la santé (HBEL) et les techniques les plus récentes pour donner aux entreprises les moyens de nettoyer efficacement, de confirmer que le MSC n'est pas dépassé, et d'assurer la qualité des produits ainsi que la sécurité des patients.